Может ли астаксантин из красных водорослей оказывать противовоспалительное действие?

 Красная хлорелла богата природным астаксантином со структурой левулина, который был внесен в список новых ресурсных продуктов питания в Китае, обладающих питательной ценностью и пищевой безопасностью. В случае вспышки новой коронавирусной пневмонии (COVID⁃19), поскольку пока не существует специфического препарата для лечения, диетические добавки с новыми биологическими продуктами, имеющими четкую структуру, гомологичные лекарственные и пищевые источники и очевидную эффективность, имеют положительное значение для укрепления организма, предотвращения нового коронавирусного заболевания, облегчения симптомов и ускорения выздоровления.

 

1 Основные свойства астаксантина

Астаксантин - окисленное производное каротиноидов (химическое название 3,3′ ⁃ дигидрокси ⁃ 4,4′ ⁃ дикето ⁃ β , β ′ ⁃ каротиноиды), с молекулярной формулой C40H52O4 и молекулярной массой 596,86. Он относится к группе тетранортеценов и содержит 13 сопряженных π-связей в молекуле [рис. 1 (а)], что также является соединением с наибольшим количеством сопряженных двойных связей в известной природе. Гидроксильные группы на обоих концах головки придают ему гидрофильность, а углеводородные цепи в середине молекулы - гидрофобность, поэтому вся молекула астаксантина обладает двойными свойствами - гидрофильностью и гидрофобностью. Астаксантин также является единственной известной каротиноидной органической молекулой, которая может преодолевать три основных барьера: кровь мозга, кровь поджелудочной железы и кровь семенников человека. Астаксантин обладает превосходными антиоксидантными свойствами, его антиоксидантная способность обычно в 550~1000 раз превышает традиционный антиоксидант витамин Е [рис. 1(b)], а также является органической молекулой с самой сильной антиоксидантной способностью среди известных человечеству пищевых веществ. Астаксантин способен проникать в клеточные мембраны [рис. 1(c)] [1], захватывать активные свободные радикалы изнутри, снаружи и в середине клеточных мембран, защищать клеточные мембраны, усиливать их биологические функции и защищать клеточные мембраны от окислительного повреждения.

 

Оптический изомер астаксантина из Rhodococcus erythropolis имеет левоспиновую структуру, которая полностью отличается от правоспиновой структуры астаксантина, полученного путем ферментации других грибов, а также значительно отличается от состава 1/4 левоспинового изомера, 1/4 правоспинового изомера и 1/2 эндоизомера искусственно синтезированного астаксантина. Астаксантин из Rhodococcus erythropolis обладает свойствами натуральности и однородности лекарства и пищи, а также сочетает питательную функцию с широким спектром биологических эффектов. Астаксантин из красной хлореллы был включен в список новых пищевых ресурсов в Китае. Крупномасштабное выращивание красной хлореллы и производство астаксантина в Китае стало промышленным и постепенно достигло зрелости, а также постепенно развивается коммерческое производство. Являясь мощным антиоксидантом, астаксантин, как показал ряд экспериментов на животных, играет очевидную роль в снижении различных видов воспалений и заболеваний легких, защите важных органов и регулировании иммунитета.

 

2 Роль астаксантина в снижении воспалительной гиперреакции

Когда ткани и органы стимулируются травмой, кровоизлиянием или патогенной инфекцией, типичны местные воспалительные реакции, такие как покраснение, отек, лихорадка и боль; а при сильном воспалении может возникнуть системная реакция и такие симптомы, как лихорадка и лейкоцитоз. Местное покраснение и отек обусловлены усилением кровотока, увеличением количества жидкости и ускорением кровообращения, что позволяет доставить в ткани больше лейкоцитов из кровеносных сосудов для уничтожения патогенов; в то же время кровообращение уносит больше отходов метаболизма, удаляет инородные тела и клеточные остатки.

 

Когда иммунная система организма чувствует вторжение, иммунные клетки выделяют цитокины, которые способствуют выработке и мобилизации иммунных белков. Цитокины включают провоспалительные цитокины (которые активируют различные иммунные клетки для развития воспаления) и противовоспалительные цитокины (которые активируют определенные клетки для регулирования воспалительной реакции). Баланс между ними поддерживает гомеостаз, а дисбаланс между ними приводит к нарушению работы иммунной системы, сепсису, шоку и даже смерти.

 

2.1 Астаксантин подавляет воспалительную реакцию при сепсисе

У мышей предварительная обработка астаксантином значительно снижает смертность септических мышей, подавляет воспалительную реакцию на сепсис за счет ингибирования высвобождения факторов воспаления, уменьшает функциональное повреждение тканей и органов и оказывает защитное действие на жизненно важные функции органов [2]. Астаксантин уменьшает воспалительную и окислительную реакции, повреждение органов и бактериальную нагрузку в брюшной полости у мышей с сепсисом, а также повышает выживаемость крыс с сепсисом, вызванным перевязкой и пункцией кишки (CLP) [3].

 

2.2 Астаксантин подавляет высвобождение провоспалительных факторов в сыворотке крови человека

У людей (футболистов во время зимних тренировок) астаксантин может эффективно подавлять высвобождение сывороточных провоспалительных факторов, повышать уровень сывороточных ингибирующих воспаление факторов и улучшать воспалительную реакцию [4]. У мышей астаксантин может повышать мембранный потенциал митохондрий сердца (ММП), снижать уровень плазменного интерлейкина IL ⁃ 1α, фактора некроза опухоли TNF ⁃ α и других факторов воспаления, оказывая тем самым определенный кардиопротекторный эффект [5].

 

2.3 Смягчающее и ингибирующее действие астаксантина на различные воспалительные реакции

На различных животных моделях было показано, что астаксантин оказывает как ослабляющее, так и ингибирующее действие на различные виды воспаления (табл. 1).

 

2.4 Астаксантин уменьшает воспаление и повреждение печени, подавляя факторы воспаления

У мышей астаксантин снижает уровень сывороточных ферментов и патологические повреждения печени, подавляя высвобождение факторов воспаления (например, TNF ⁃ α, IL ⁃ 6, IL ⁃ 1 β и IFN ⁃ γ), и уменьшает фосфорилирование белка опухоли B-лимфоцитов ⁃ 2 (Bcl ⁃ 2) путем снижения регуляции TNF ⁃ α-опосредованного JNK/p ⁃ JNK пути, тем самым оказывая антиапоптотический эффект на аутоиммунный гепатит, индуцированный ConA [18]. ConA-индуцированный аутоиммунный гепатит [18]. У крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином, астаксантин подавлял вызванную диабетом печеночную недостаточность, предотвращая образование конечных продуктов расширенного гликозилирования и оказывая противовоспалительное действие [19]. Астаксантин может регулировать экспрессию мРНК антиоксидантных ферментов в тканях печени, тем самым ослабляя LPS-индуцированный окислительный стресс, уменьшая острое повреждение печени, защищая морфологию гепатоцитов мыши и повышая уровень печеночной антиоксидантной активности [20].

 

Астаксантин оказывает значительное защитное действие на ацетаминофен-индуцированное повреждение печени у мышей, и механизм его действия может заключаться в том, что астаксантин может подавлять воспалительную реакцию, вызванную высокими дозами ацетаминофена, восстанавливать поврежденные клеточные мембраны, уменьшать проницаемость мембран гепатоцитов, снижать содержание трансаминаз, а также подавлять реакцию перекисного окисления липидов и повышать активность таких ферментов в организме, как супероксидный дихотомизатор (СОД), глутатионпероксидаза (GSH ⁃Px) и других ферментов в организме, тем самым защищая печень [21-22]. У крыс астаксантин снижает уровень малондиальдегида (МДА) и глутатионсульфотрансферазы (ГСТ), повышает уровень глутатиона (GSH) и активность СОД, а также улучшает антиоксидантную способность, облегчая хроническое повреждение печени у крыс, вызванное четыреххлористым углеродом [23]. У мышей астаксантин значительно улучшает внутреннюю среду тканей печени и кишечника, регулируя экспрессию генов и белков ряда сигнальных путей, связанных с воспалением, влияя на баланс структуры и состава кишечной флоры и способствуя снижению провоспалительных факторов в крови, что приводит к значительному снижению содержания эндотоксина в крови, значительному повышению содержания липокалина, значительному снижению уровня ферментов, связанных с повреждением печени и накоплением жира, и уменьшению ряда изменений, таких как снижение феномена накопления жира в ткани печени. 脂肪堆 积现象减轻等一系列变化，证实了虾青素对酒精性肝 损伤具有明显的保护作用［24］。

 

2.5 Комбинированные препараты с астаксантином могут также подавлять различные другие воспалительные реакции.

У мышей астаксантин показал следующие функции: значительно уменьшает отек ушной раковины мыши, может ингибировать отек и экссудацию тканевой жидкости на ранней стадии воспаления и обладает определенным противоострым воспалением; значительно уменьшает вес гранулемы крысы, обладает способностью ингибировать образование грануляционной ткани на поздней стадии воспаления и играет определенную ингибирующую роль на пролиферативной стадии воспаления; оказывает значительное ингибирующее действие на острый плеврит, вызванный каррагинаном; оказывает значительное профилактическое и терапевтическое действие на артрит крысы на модели коллагенового артрита (CIA) и обладает очевидным противовоспалительным и противоотечным действием. Оказывает значительное профилактическое и терапевтическое действие на артрит в крысиной модели коллагенового артрита (CIA), обладает очевидным противовоспалительным и противоотечным эффектами, которые могут уменьшить или замедлить воспалительную реакцию, а также способствовать рассасыванию и снятию воспаления и отека стопы [25].

 

2.6 Наблюдение за людьми

Было обнаружено, что прием астаксантина перед тренировкой усиливает реакцию слюнных иммуноглобулинов (IgA) и уменьшает повреждение мышц у молодых футболистов, тем самым предотвращая воспаление в результате тяжелых физических тренировок, а также оказывает значительную физиологическую модуляцию у людей с иммунными повреждениями слизистой оболочки [26]. У молодых женщин астаксантин снижает уровень маркеров повреждения ДНК и белков острой фазы, стимулирует вызванную шизофренином пролиферацию лимфоцитов, повышает цитотоксичность естественных клеток-киллеров и увеличивает общее количество Т- и В-клеточных подмножеств, что приводит к улучшению иммунного ответа [27].

Исследования астаксантина в различных организмах млекопитающих (мыши, крысы, люди), в тканях различных органов (печень, кишечник, нервы, сердце, кровь, ухо, кожа и т.д.) и в различных клеточных линиях показали, что астаксантин снижает выработку провоспалительных факторов и подавляет воспаление или способствует подавлению факторов воспаления через множество различных путей (например, ядерные факторы транскрипции, факторы некроза опухоли, интерлейкины, интерфероны, Т-клетки, В-клетки и т.д.), поддерживая динамический баланс между про- и противовоспалительными факторами и предотвращая возникновение воспалительной реакции и повреждения. Он может снижать выработку провоспалительных факторов, подавлять воспаление или способствовать торможению выработки воспалительных факторов, поддерживать динамический баланс между про- и противовоспалительными факторами, а также избегать возникновения воспалительной реакции и повреждения. Можно предположить, что диетическая добавка с астаксантином из нового ресурсного продукта Rhodococcus erythropolis может эффективно уменьшить и свести к минимуму воспалительную реакцию, вызванную COVID⁃19.

 

3 Астаксантин и заболевания легких (снижение острого повреждения легких, фиброза легких, рака легких и т.д.)

3.1 Астаксантин улучшает состояние при остром повреждении легких

У мышей астаксантин защищает от ЛПС-индуцированного острого повреждения легких, модулируя высвобождение провоспалительных и противовоспалительных факторов и антагонизируя окислительный стресс. Астаксантин уменьшал вызванное ЛПС повышение уровня TNF⁃α, IL⁃8, MPO, MDA в крови и соотношения влажного и сухого веса легочных тканей, подавлял снижение уровня IL⁃10 в легких, активности SOD и GSH⁃Px в крови, а также улучшал распределение субпопуляций лимфоцитов в крови [28]. Астаксантин значительно ослабил острое повреждение легких, вызванное CLP у мышей, и его механизм может быть связан с ингибированием воспалительной реакции, окислительного/нитративного стресса и апоптоза клеток легких под действием астаксантина [29].

 

3.2 Астаксантин уменьшает фиброз легких

У мышей астаксантин эффективно ослаблял радиологический легочный фиброз, повышая антиоксидантную способность организма и снижая экспрессию профибротического фактора TFF⁃β1 [30]. У крыс астаксантин значительно подавлял блеомицин-индуцированный фиброз легких, снижая уровень трансформирующего фактора роста ⁃β1 (TGF ⁃β1) и уменьшая регуляцию Smads/ERK-пути [31-32]. Астаксантин подавляет деформацию паренхимы легких и отложение коллагена, а также предотвращает легочный фиброз, способствуя апоптозу миофибробластов, который зависит от митохондриального кинетического белка Drp⁃1, опосредующего деление митохондрий [33]. In vitro и in vivo астаксантин может значительно улучшить структуру альвеол in vivo, уменьшить отложение коллагена и облегчить или предотвратить легочный фиброз, предотвращая дифференцировку и перенос активированных клеток, ингибируя пролиферацию и способствуя апоптозу [34].

 

3.3 Астаксантин подавляет клетки рака легких

У мышей nude астаксантин может контролировать пролиферацию опухолевых клеток, подавлять метастазирование опухолевых клеток, вызывать апоптоз опухолевых клеток и усиливать противоопухолевый эффект организма, опосредуя экспрессию Bcl ⁃2, Bcl ⁃2-связанного белка X (Bax) и связанного с фактором роста эндотелия сосудов белка (VEGF ⁃C). Средние и высокие дозы астаксантина оказывают терапевтическое действие на опухоли рака легких A549 человека, пересаженные мышам nude, причем высокие дозы астаксантина обладают наилучшим терапевтическим эффектом [35]. В клетках NSCLC (немелкоклеточного рака легких) астаксантин усиливает цитотоксичность пеметрекседа (противоракового препарата) в клетках рака легких путем снижения экспрессии MKK1/2 ⁃ ERK1/2, опосредованной тимидилатсинтазой [36]. Астаксантин может усиливать цитотоксичность митомицина С (Mitomycin ⁃C) на человеческих клетках немелкоклеточного рака легкого путем снижения активности киназы AKT и уменьшения экспрессии Rad51, белка для восстановления двунитевых разрывов ДНК [37]. Было показано, что астаксантин подавляет метастазирование клеток меланомы в легкие и увеличивает выживаемость модельных мышей при скармливании астаксантина в мышиной опухолевой модели [38].

 

Из приведенных выше исследований легко сделать вывод, что астаксантин из Rhodococcus erythrorhizonticus обладает такими функциональными эффектами, как улучшение острого повреждения легких, уменьшение легочного фиброза и ингибирование рака легких. В отсутствие эффективных терапевтических препаратов для лечения COVID⁃19 диетическое питание новыми биологическими продуктами с четкой структурой, гомологией лекарств и пищи и очевидной эффективностью имеет большое практическое значение для укрепления здоровья, предотвращения/отсрочки и смягчения COVID⁃19 заболеваний, а также ускорения физического восстановления.

 

Ссылки:

［ 1］ PASHKOW F J , WATUMULL D G , CAMPBELL C L. Astaxan⁃ thin: anovelpotential treatment for oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease［J］. J].   Американский журнал кардиологии, 2008, 101:58-68.

［2］ Zhang Jingyao, Bi Jianbin, Zhang Simin, et al.  Эффекты и действие астаксантина на функции органов и факторы воспаления у септических мышей[J].  XIAN JIAOTONG UNIVERSITY JOURNAL (MEDICAL EDITION), 2018, 39: 47 ⁃ 52.

［3］ZHOU L , GAO M , XIAO Z , et al. Защитный эффект астаксантина против множественного повреждения органов в аратной модели сепсиса［J］.  Journal of Surgical Research, 2015, 195: 559 ⁃ 567.

［4］Sun Hua, Li Dong, Yu Lingxia, et al.  Влияние астаксантина на факторы воспаления в сыворотке крови при зимних тренировках футболистов [J].  Современная профилактическая медицина, 2018, 45:38⁃42.

［5］NAKAO R , NELSON O L , PARK J S , et al. Влияние добавок астаксантина на воспаление и сердечную функцию у мышей BALB/c［J］.  Anticancer Research, 2010, 30:2721⁃2725.

[6] PARK J H , YEO I J , HAN J H , et al. Anti⁃inflammatory effect of astaxanthin in phthalic anhydride⁃induced atopic dermatitis animal model [J].  Experimental Dermatology, 2018, 27:378 ⁃ 385.

［7］Zhang Ziqi, Wu Min, Lan Hainan, et al.  Влияние астаксантина на LPS-индуцированный острый кишечный воспалительный ответ у мышей [J].  Chinese Journal of Immunology, 2019, 35: 840 ⁃ 844.

[8] YEH P , HUANG H , YANG C , et al. Astaxanthin inhibits expres⁃ sion of retinal oxidative stress and inflammatory mediators in strepto⁃ zotocin⁃induced diabetic rats [J]. diabetic rats [J].  PLoS One, 2016, 11: e146438.

［9］YANG M , CHEN Y , ZHAO T , et al. Effect of astaxanthin on met⁃ aboliccataract in rats with type 1 diabetes mellitus［J］.  Experimen⁃ taland Molecular Pathology, 2020, 113:104372.

［ 10］ OHGAMI K , SHIRATORI K , KOTAKE S , et al. Эффекты астаксантина на липополисахарид ⁃ индуцированное воспаление in vitro и in vivo［J］.   Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2003, 44:2694 ⁃ 2701.

［ 11］Ren Xiansheng, Ding Wei, Li Zhengwei, et al. Влияние астаксантина на воспалительный ответ после травмы спинного мозга у крыс［J］.  Chinese Journal of Rehabilitation Medicine, 2019, 34:766 ⁃771.

［ 12］ZHOU X , ZHANG F , HU X , et al. Depression can be prevent⁃ ed by astaxanthin through inhibition of hippocampal inflammation in diabetic mice［J］.  Brain Research, 2017, 1657:262 ⁃ 268.

［ 13］XU L , ZHU J , YIN W , et al. Астаксантин улучшает когнитивные нарушения, вызванные оксидативным стрессом, синтазой оксида азота и воспалением, через Астаксантин улучшает когнитивные нарушения, вызванные окислительным стрессом, синтазой оксида азота и воспалением, через регуляцию PI3K/Akt у крыс с диабетом.  Interna⁃ tional Journal of Clinical and Experimental Pathology , 2015 , 8: 6083 ⁃ 6094.

［ 14］WEN X , XIAO L , ZHONG Z , et al. Астаксантин действует через LRP⁃ 1  подавляет воспаление и обращает вспять липополисахарид⁃-индуцированную M1 / M2 поляризацию микроглиальных клеток［J］.    Oncotarget , 2017 , 8 (41): 69370 ⁃ 69385.

［ 15］Sun Hua, Lu Yapeng, Zhu Li.  Астаксантин-активированный PPAR⁃γ ингибирует LPS/IFN⁃γ-индуцированный воспалительный ответ в клетках C6 [J].  Journal of Nantong University (Medical Edition), 2015, 35:347-351.

[16] SPERANZA L , PESCE M , PATRUNO A , et al. Лечение астаксантином уменьшило индуцированное окислительными процессами выделение провоспалительных цитокинов в U937: SHP ⁃ 1 как новая биологическая мишень［J］. Новая биологическая мишень［J］.   Marine Drugs, 2012, 10:890-899.

[17] LEE S, BAI S, LEE K, et al. Astaxanthin inhibits nitric oxide production and inflammatory gene expression by suppressing I(kap⁃ pa)B kinase⁃ dependent NF⁃kappa B activation [J]. зависимую активацию NF⁃kappa B [J].  Molecules and Cells, 2003, 16:97-105.

18［ 18］LI J , XIA Y , LIU T , et al. Защитные эффекты астаксантина на конА⁃индуцированный аутоиммунный гепатит через JNK/p⁃JNK путь ⁃me ⁃ diated ингибирование аутофагии и апоптоза [J].  PLoS One, 2015, 10: e120440.

19［ 19］PARK C H , XU F H , ROH S , et al. Астаксантин и Corni Fructus защищают от диабета ⁃индуцированного окислительного стресса, воспаления и конечных продуктов гликирования в печени стрептозото⁃цина ⁃ индуцированных диабетических крыс［J］. Конечный продукт гликирования в печени стрептозото⁃ cin ⁃ индуцированных диабетических крыс [J].  Journal of Medicinal Food, 2015, 18: 337 ⁃ 344.

［20］Zhang Ziqi, Wu Min, Lan Hainan, et al. Астаксантин облегчает вызванное липополисахаридом острое повреждение печени у мышей [J].  Журнал Южно-Китайского сельскохозяйственного университета, 2019, 40:40⁃45.

［21］Zhang Zhen, Fu Yan, Liang Xinfang, et al.  Защитный эффект астаксантина на вызванное ацетаминофеном повреждение печени у мышей［J］.  Китайский журнал новых лекарств и клиник, 2010, 29:433-436.

[22] ZHANG J , ZHANG S , BI J , et al. Astaxanthin prereatment attenuates acetaminophen⁃induced liver injury in mice [J].  Interna⁃ tional Immunopharmacology, 2017, 45:26⁃33.

［23］ Huang Tiejun, Yu Qionghua, Dai Lijun.  Защитный эффект астаксантина на вызванное четыреххлористым углеродом хроническое повреждение печени у крыс [J].  Journal of Practical Liver Diseases, 2014, 17: 404 ⁃ 407.

［24］ Лю Хуэйлинь. Исследование сигнального механизма вмешательства астаксантина в воспалительный ответ при алкогольном поражении печени ［D］.  Чанчунь: Цзилиньский университет, 2019.

［25］ Инь Q.  Исследование противовоспалительных свойств астаксантина и его сложных продуктов［D］.  Тяньцзинь: Тяньцзиньский университет науки и технологии, 2010.

[26] IVANA B , MARIJA A , BRIZITA D , et al. Влияние добавки астаксантина на уровень IgA в слюне, оксидативный стресс и воспаление у молодых футболистов игроков［J］.  Evidence⁃Based Complementray and Alternative Medicine, 2015:41⁃46.

［27］PARK J S , CHYUN J H , KIM Y K , et al. Astaxanthin de⁃ creased oxidative stress and inflammation and enhanced immune re⁃ sponsein humans［J］.  Nutrition & Metabolism, 2010, 7:18.

［28］ Пэй Лингпенг.  Защитный эффект астаксантина на вызванное липополисахаридом острое повреждение легких у мышей ［J］.  Китайский журнал геронтологии, 2009, 29:937 ⁃940.

［29］BI J B , CUI R X , LI Z Y , et al. Астаксантин облегчил острое повреждение легких путем ингибирования окислительного/нитративного стресса и воспалительного ответа у мышей［J］.  Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, 95: 974 ⁃ 982.

［30］Zhao Deyun, Lei Xiao, Zhao Hainan, et al.  Профилактическое и лечебное воздействие астаксантина на рентгенологический легочный фиброз у мышей［J］.  Журнал Второго военно-медицинского университета, 2016, 37(4):446 ⁃451.

［Ван Фаньцинь.  Астаксантин ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход легких путем улучшения работы митохондриальных комплексов дыхательной цепи Ⅰ и Ⅲ [D].  Чунцин: Третий военный медицинский университет, 2017.

［32］Wang Fangqin, Liu Tao, Zhang Pan, et al.  Астаксантин ингибирует легочный фиброз через TGF⁃β1-опосредованный Smads / ERK путь [J].  Журнал Третьего военно-медицинского университета, 2017, 39(5): 442⁃447.

［33］ZHANG J , XU P , WANG Y , et al. Astaxanthin prevents pulmo⁃ nary fibrosis by promoting myofibroblast apoptosis dependent on Drp1 ⁃ mediated деления митохондрий[J].  Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2015, 19(9):2215 ⁃ 2231.

［34］WANG M , ZHANG J , SONG X , et al. Astaxanthin ameliorates    Фиброз легких in vivo и in vitro путем предотвращения трансдифференцировки, ингибирования пролиферации и содействия апоптозу активированных клеток ［J］.  Пищевая и химическая токсикология, 2013, 56:450-458.

［35］ Qiu Luqi, Ding Shufei, Zhang Suhong, et al.  Эффекты астаксантина на человеческий рак легких A549 у обнаженных мышей [J].  Китайский журнал новых лекарств, 2019, 28: 1477 ⁃ 1483.

［36］LIAO K , WEI C , CHEN J , et al. Астаксантин усиливает пеме⁃ трексед⁃индуцированную цитотоксичность путем снижения экспрессии тимидилат син-тазы в раковых клетках легких человека[J].  Regulatory Toxi⁃ cology and Pharmacology, 2016, 81: 353 ⁃ 361.

［37］KO J , CHEN J , WANG T , et al. Астаксантин вниз ⁃ регулирует экспрессию Rad51 через инактивацию AKT киназы для повышения мито⁃ мицин C⁃ индуцированной цитотоксичности в человеческих не ⁃ мелкоклеточного рака легких клеток［J］. Цитотоксичность в человеческих не ⁃ мелкоклеточных клетках рака легкого [J].  Biochemical Pharmacology, 2016, 105: 91 ⁃ 100.

［38］TSENG C , LIN Y , LIU W , et al. Метаболическая инженерия пробиота⁃ ic yeast produces 3S,3′S ⁃astaxanthin to inhibit B16F10 metastasis ［J］.  Ик дрожжи производят 3S,3′S⁃астаксантин для ингибирования метастазирования B16F10 ［J］.  Пищевая и химическая токсикология, 2020, 135:110993.